La maladie des petits vaisseaux cérébraux est l’une des principales causes d’accident vasculaire cérébral et de démence, sans qu’il n’existe de traitement basé sur un mécanisme spécifique. La génomique peut constituer une base solide pour les études mécanistiques et la découverte de cibles médicamenteuses. Alors que des études protéomiques à grande échelle ont récemment été menées pour les accidents vasculaires cérébraux et la démence, avec des résultats prometteurs, les études protéomiques sur les maladies vasculaires cérébrales ont été menées sur des ensembles limités de protéines, dans de petites études d’ascendance européenne (N < 5 000), et dans le plasma uniquement. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs émettent l’hypothèse que, si le plasma permet de mesurer facilement les biomarqueurs, le LCR, le liquide circulant dans les espaces périvasculaires, pourrait révéler une empreinte biologique plus précise de la maladie des petits vaisseaux cérébraux.
Méthode
Les chercheurs, dont Stéphanie Debette, directrice de l’institut VBHI, Agustín Riuz, membre du conseil scientifique du VBHI et David-Alexandre Tregouët, membre du comité de direction du VBHI, ont utilisé la randomisation mendélienne pour combiner une ressource unique de pQTL dans le liquide céphalorachidien (LCR) et le plasma avec la dernière étude d’association pangénomique européenne sur les marqueurs IRM de la maladie des petits vaisseaux cérébraux (hyperintensités de la substance blanche, espaces périvasculaires).
Les chercheurs décrivent une nouvelle empreinte biologique de 49 associations protéine-maladie des petits vaisseaux cérébraux, principalement dans le LCR.
Ils ont mis en œuvre un suivi sur plusieurs fronts, à travers :
- les fluides,
- les plateformes et
- les ancêtres (Européens et Asiatiques de l’Est),
en testant notamment les associations entre les mesures directes des protéines plasmatiques et l’IRM de la maladie des petits vaisseaux cérébraux.
Résultats
Les protéines de la maladie des petits vaisseaux cérébraux étaient enrichies dans la matrice extracellulaire et les voies de réponse immunitaire, ainsi que dans les gènes enrichis dans la microglie et les états microgliaux spécifiques (intégration avec le séquençage de l’ARN d’un seul noyau).
Les protéines liées à l’immunité étaient associées à l’IRM de la maladie des petits vaisseaux cérébraux dès l’âge de 20 ans. La moitié des protéines de la maladie des petits vaisseaux cérébraux ont été associées à l’accident vasculaire cérébral, à la démence ou aux deux, et sept protéines de cette maladie sont des cibles pour des médicaments connus (utilisés pour d’autres indications dans des directions compatibles avec des effets thérapeutiques bénéfiques).
Cette étude fournit une première empreinte biologique in vivo de la maladie des petits vaisseaux cérébraux dérivée d’études protéogénomiques à grande échelle dans le liquide céphalorachidien et le sang.
Les résultats mettent en évidence d’importants processus biologiques sous-jacents à la maladie des petits vaisseaux cérébraux aux niveaux moléculaire et cellulaire, en indiquant des voies communes entre la maladie des petits vaisseaux cérébraux et la maladie d’Alzheimer qui pourraient avoir une importance thérapeutique, ainsi que des mécanismes précoces impliquant l’immunité et l’inflammation.
Cette signature protéogénomique ouvre la voie à la dérivation de biomarqueurs circulants et à l’exploration de possibilités de développement et de repositionnement de médicaments.
Publication scientifique en preprint
S.Debette, I.Caro, D.Western, S.Namba et al, Proteogenomics in cerebrospinal fluid and plasma reveals new biological fingerprint of cerebral small vessel disease. 2024 https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-4535534/v1
