Une équipe de chercheurs internationaux, dont le Dr Michel Thiebaut de Schotten notre directeur adjoint Intelligence artificielle & Imagerie, a réussi à analyser les mitochondries du cerveau pour créer la première carte probabiliste de la biologie mitochondriale. Explications.
Pourquoi s’intéresser aux mitochondries du cerveau ?
Le cerveau est l’organe le plus énergivore de l’organisme. Représentant seulement 2 % du poids corporel, il absorbe 20 à 25 % des ressources énergétiques de l’organisme. Et il ne s’arrête jamais, même lorsque vous dormez. Or, en biologie, rien n’est gratuit et tout a un coût énergétique. C’est pourquoi nous respirons et mangeons pour donner à notre corps l’énergie suffisante pour alimenter ses fonctions. De même, les pensées, les émotions et les sensations nécessitent une transformation énergétique.
Le taux de combustion élevé du cerveau alimente les synapses et fabrique de nouvelles protéines nécessaires à son fonctionnement complexe, qu’il s’agisse d’encoder nos souvenirs ou de maintenir les oscillations nécessaires à notre conscience. Pour alimenter son activité, le cerveau possède de nombreuses mitochondries : de petits processeurs d’énergie et d’information dérivés de bactéries. Chaque cellule cérébrale contient des milliers de mitochondries. Elles peuplent les corps cellulaires, les axones et les dendrites des neurones, ainsi que le cytoplasme des dizaines de types de cellules gliales qui maintiennent le cerveau en vie.
Mais combien de mitochondries le cerveau possède-t-il exactement ? Sont-elles uniformément réparties sur l’ensemble du cerveau, ou existe-t-il des régions qui en contiennent plus que d’autres ? Toutes les mitochondries du cerveau sont-elles identiques ou se spécialisent-elles dans des fonctions différentes selon la région du cerveau ? Par exemple, les mitochondries de la substance blanche (les autoroutes myélinisées qui relient des régions éloignées du cerveau) sont-elles différentes des mitochondries de la substance grise ? Qu’en est-il des mitochondries dans les différents types de cellules ?
La nouvelle publication scientifique A Human Brain Map of Mitochondrial Respiratory Capacity and Diversity aborde ces questions en comblant un fossé important entre la biologie mitochondriale subcellulaire et les structures anatomiques et modèles de neuro-imagerie au niveau macro qui se situent au cœur des neurosciences cognitives.
MitoBrainMap v1.0, un projet de recherche sans précédent
Le projet MitoBrainMap v1.0 a été dirigé par le Dr Martin Picard, professeur associé et directeur du Mitochondrial Psychobiology Group au sein des départements de psychiatrie, de neurologie et du Butler Columbia Aging Center, qui codirige également le programme Columbia Science of Health de l’Université de Colombia (New-York, Etats-Unis).
Ce travail est exceptionnel pour trois raisons principales décrites ci-après :
- La nouvelle méthode de voxélisation du cerveau
- Le profilage des mitochondries
- Le modèle informatique de prédiction des caractéristiques mitochondriales
La méthode de voxélisation du cerveau
La première avancée significative est la nouvelle méthode inventée par les auteurs pour « voxéliser » physiquement le cerveau humain congelé en petits cubes, ou voxels de 3x3x3 mm.
Sans le découpage systématique des tranches de cerveau en petits morceaux, il ne serait pas possible d’établir le profil moléculaire et enzymatique de leurs mitochondries.
« Les solutions techniques simples sont généralement les meilleures en termes de fiabilité et de reproductibilité, et ces caractéristiques étaient très importantes pour nous car nous n’avions qu’une seule chance », déclare le Dr Eugene Mosharov, chercheur au département de psychiatrie de l’Université de Colombia et au New York State Psychiatric Institute (Etats-Unis) et premier auteur de l’article, qui a conçu la solution matérielle et logicielle pour répondre à cet enjeu.
Son approche de la voxélisation, qui utilise une fraise à commande numérique généralement employée pour courber le bois et réaliser de petits travaux de bricolage, a permis à l’équipe de partitionner systématiquement une tranche de cerveau congelé provenant d’un homme de 51 ans en bonne santé, décédé subitement d’une maladie cardiaque. Moins de 8 heures après le décès, le cerveau du défunt a été découpé et congelé pour, 10 ans plus tard, permettre à la science d’en faire bon usage. La cause du décès et le court délai post-mortem ont rendu ce cerveau particulièrement précieux pour cartographier la distribution et la diversité des mitochondries dans un cerveau sain.
Ce cerveau a été fourni par l’Institut de biologie quantitative du cerveau (Brain QUANT) du département de psychiatrie de l’Université de Colombia, dirigé par Maura Boldrini. Depuis plus de 20 ans, Gorazd Rosoklija et Andrew Dwork conservent des centaines de précieux cerveaux humains. Avec leur collaborateur John Mann, ils pratiquent des « autopsies psychologiques » sur chaque donneur, afin de vérifier leur état de santé mentale. Il s’agit donc ici d’une ressource exceptionnelle pour la recherche en neurosciences.
Le profilage des mitochondries
La deuxième avancée consiste à définir moléculairement le paysage bioénergétique des phénotypes et de la diversité des mitochondries dans les différentes régions du cerveau.
Cela inclut la matière blanche et différentes parties des régions corticales et sous-corticales de la matière grise, dont l’équipe a montré qu’elles présentaient une densité de mitochondries et une capacité de phosphorylation oxydative (OxPhos) qualitativement distinctes. De manière assez surprenante, les auteurs ont également trouvé une corrélation entre la capacité mitochondriale à transformer l’énergie et l’âge phylogénique estimé des régions cérébrales, la capacité OxPhos étant plus élevée dans les régions cérébrales apparues plus tardivement dans l’évolution.
Le profilage mitochondrial a été réalisé en collaboration avec deux autres équipes. Phil De Jager et Ya Zhang du Centre de neuroimmunologie translationnelle et computationnelle de l’Université de Colombia, qui ont réalisé le séquençage de l’ARN d’un seul noyau avec Anna Monzel au sein du laboratoire du Dr Picard. L’équipe d’Orian Shirihai, qui comprend Linsey Stiles et Corey Osto du Metabolism Theme de l’Université de Californie à Los Angeles (Etats-Unis), a déployé une technique de respirométrie des tissus congelés qu’elle avait mise au point il y a quelques années. C’était la première fois que les équipes effectuaient leurs analyses sur des centaines d’échantillons d’un cerveau humain.
« Dans quatre voxels de différentes régions du cerveau, les données d’expression génique d’un seul noyau nous ont montré les proportions attendues de types de cellules, et même que les mitochondries étaient qualitativement différentes », a remarqué Monzel, chercheur senior en informatique dans l’équipe du Dr Picard. « Les différents types de cellules et les différentes régions du cerveau ont différents types de mitochondries, ou mitotypes. »
Le modèle informatique de prédiction des caractéristiques mitochondriales
La troisième avancée est liée à un modèle informatique qui étend les données d’une seule tranche de cerveau à l’ensemble du cerveau.
Le Dr Michel Thiebaut de Shotten, notre directeur adjoint Intelligence artificielle & Imagerie, a transposé les données mitochondriales de cette tranche de cerveau au cerveau « standard » de la recherche en neuroimagerie.
Cela a permis à l’équipe de réaliser plusieurs avancées :
- La première a consisté à visualiser les données biochimiques dans le même espace de référence que celui dans lequel toutes les recherches en neuroimagerie humaine sont généralement effectuées.
« Les mitochondries peuvent ainsi être comparées à d’autres modalités », explique le Dr Picard. De cette manière, les nouveaux résultats concernant les mitochondries peuvent être visualisés et interprétés par rapport à des décennies de recherche passée.
- Le deuxième objectif était de construire un modèle informatique relativement simple pour prédire les marqueurs moléculaires de la densité mitochondriale et de la capacité de transformation de l’énergie à partir des modalités de la neuro-imagerie.
« Sur la base de quelques mesures IRM simples que la plupart des laboratoires peuvent acquérir et que de nombreux ensembles de données contiennent déjà, nous avons pu prédire les caractéristiques mitochondriales avec une précision décente de 35 à 40 % », déclare le Dr M. Thiebaut de Schotten.
L’équipe a constaté que les paramètres structurels et fonctionnels standard de la neuroimagerie contenaient suffisamment d’informations pour prédire certains aspects de la biologie mitochondriale.
« Si cela est vrai, cela pourrait signifier que quelque chose dans les propriétés biophysiques des mitochondries est intégré dans les signaux standards basés sur la résonance magnétique », souligne le Dr Picard.
- L’étape finale a consisté à étendre le modèle de prédiction à l’échelle du cerveau entier.
Cela a conduit à la première carte probabiliste de la biologie mitochondriale, ce qui signifie que même si les caractéristiques mitochondriales n’ont jamais été mesurées dans une partie profonde du lobe temporal, ce modèle peut prédire la quantité et les types de mitochondries qui s’y trouvent sur la base des données de l’IRM.
D’autres recherches sont à présent nécessaires pour tester, valider et appliquer cette approche de profilage mitochondrial basée sur la neuro-imagerie dans divers contextes biologiques et cliniques.
« Si cela fonctionne, il s’agira de la première méthode non invasive permettant d’accéder à la biologie de la bioénergétique mitochondriale dans le cerveau humain vivant », déclare le Dr M. Thiebaut de Schotten.
« Nous avons dû trouver un cerveau d’une qualité exceptionnelle, aligner les compétences en ingénierie, en informatique, en biologie moléculaire et en neurosciences, et trouver les bons étudiants, suffisamment courageux pour entreprendre cet effort colossal ! »
Les courageuses étudiantes sont aujourd’hui deux jeunes diplômées, Ayelet Rosenberg et Snehal Bindra, qui ont réalisé ce qui est probablement le plus grand projet de biochimie mitochondriale à ce jour.
« Je suis très reconnaissante à cette équipe extraordinaire qui s’est réunie pour créer MitoBrainMap v1.0 » déclare Snehal Bindra.
Légende de l’image : Première carte 3D de la densité mitochondriale dans le cerveau humain vivant, visualisée sur le connectome structurel. Cette illustration novatrice intègre la densité mitochondriale (plus les couleurs sont rouges, plus la densité est élevée) avec l’organisation des fibres neuronales, offrant une vue complète de la différenciation matière grise/matière blanche et une cartographie à l’échelle du cerveau. ©Michel Thiebaut de Schotten
La méthode de voxélisation du cerveau et les résultats concernant les mitochondries du cerveau présentés dans cette publication historique révèlent le paysage de l’énergie mitochondriale du cerveau humain.
Ces découvertes fournissent un nouvel outil pour comprendre comment l’énergie cérébrale peut être liée à l’anatomie, au développement, au comportement, à la neurodégénérescence, au bien-être et peut-être même aux plus grandes questions liées à la conscience.
Publication scientifique
Mosharov, E.V., Rosenberg, A.M., Monzel, A.S. et al. A human brain map of mitochondrial respiratory capacity and diversity. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08740-6
Plus d’infos et photos du projet MitoBrainMap v1.0 sur http://humanmitobrainmap.bcblab.com
